Diagnose

Erythrokeratodermia variabilis (EKV)

Die humangenetische Diagnostik aus EDTA-Blut ergab bei Kind und Mutter identische heterozygote GJB3-Mutationen (c.298G>A p.E100K).

Diskussion
Die Erythrokeratodermia variabilis (EKV) ist eine klinisch heterogene seltene Genodermatose, die auf verschiedene Mutationen der Connexin-Gene GJB3 und GJB4 auf Chromosom 1 (p34-35) zurückzuführen ist [1–6]. Die Erkrankung folgt typischerweise einem autosomal dominanten Erbgang, wobei auch eine autosomal rezessive Variante und sporadisches Auftreten beschrieben wurden. Die EKV ist oft bereits kongenital vorhanden oder manifestiert sich im ersten Lebensjahr, gelegentlich zeigen sich jedoch erste Hautveränderungen auch erst im Kindesalter oder im jungen Erwachsenenalter. Charakteristisch sind wandernde figurierte Erytheme, stationäre erythematöse Plaques sowie fixe hyperkeratotische Areale. Diese können zeitversetzt auftreten, was eine korrekte Diagnose mitunter verzögern kann. Prädilektionsstellen sind das Gesicht, die Extremitätenstreckseiten und die Glutealregion. Palmoplantarkeratosen finden sich bei etwa 50 % der Patienten. Haare, Nägel und Zähne sind unauffällig  [1–6]. Im Erwachsenenalter nehmen die migratorischen Läsionen typischerweise ab und es dominieren hyperkeratotische Plaques insbesondere an druckexponierten Stellen [5]. Eine Verschlechterung des Hautbefundes durch warme Temperaturen und ein brennendes Gefühl wurden wiederholt beschrieben [5].

In der Hautbiopsie zeigen sich typischerweise eine Akanthose und Papillomatose sowie ein Orthohyperkeratose und fokale Parakeratose. Gelegentlich finden sich einzelne dyskeratotische Keratinozyten. Begleitende, milde ausgeprägte perivaskuläre lymphozytäre Infiltrate wurden beschrieben, sind aber nicht immer vorhanden. Außerhalb des klinischen Kontexts sind die histologischen Veränderungen diagnostisch
nicht sicher und ähneln denen der Pityriasis rubra pilaris oder des Lichen simplex.

Ursprünglich wurde die progressive symmetrische Erythrokeratodermie von der EKV abgegrenzt. Allerdings wurden beide Manifestationsformen innerhalb derselben betroffenen Familie beobachtet mit identischen Connexin-Mutationen, so dass es sich wohl um Phänotyp-Varianten einer einzigen Erkrankung handelt [6, 7]. Auch der Morbus Greither (Keratosis palmoplantaris transgrediens et progrediens) wird heute aus den gleichen Gründen dem Spektrum der EKV zugeordnet [8].

Der pathogenetische Zusammenhang zwischen den beschriebenen Mutationen und dem Erscheinungsbild der Erkrankung ist noch weitgehend ungeklärt. Connexine sind Bestandteile der Gap-Junction-Kanäle, die eine schnelle Kommunikation zwischen benachbarten Zellen ermöglichen. Keratinozyten weisen eine sehr hohe Dichte an Gap Junctions auf. Es konnte gezeigt werden, dass EKV-typische Connexin-31-Mutationen zur fehlerhaften Synthese der Connexine führen, die dann nicht mehr in die Gap-Junction-Kanäle eingebaut werden können [9]. Interessanterweise sind Connexin-Mutationen (Connexin 26, GJB2) für eine Reihe weiterer Genodermatosen beschrieben, wie das Keratitis-Ichthyosis-Taubheits (KID)-Syndrom, das palmoplantare
Keratodermie-Taubheits-Syndrom und das Vohwinkel-Syndrom. Die diesen Syndromen gemeinsame Taubheit wird dadurch erklärt, dass Connexin 26 erforderlich ist, um das Transmembranpotenzial der Haarzellen im Innenohr aufrecht zu erhalten [10].

Die Therapie der Erythrokeratodermia variabilis kann sich bei ausgeprägtem Hautbefund schwierig gestalten. In der Literatur wird über ein sehr gutes Ansprechen auf Retinoide berichtet [11]. Für unseren Patienten war eine keratolytische und pflegende Lokaltherapie ausreichend. Die Familie erhielt außerdem eine genetische Beratung. Das Wiederholungsrisiko für die Erkrankung bei weiteren Kindern
beträgt 50 %.

Der hier vorgestellte Junge zeigt, dass bei transienten figurierten Erythemen im Kindesalter auch an die seltene EKV gedacht werden sollte. Die für die Erkrankung typischen hyperkeratotischen Läsionen entwickelten sich oft erst im Verlauf. Darüber hinaus veranschaulichen unser Patient und dessen Mutter, dass das Krankheitsbild in sehr milder Ausprägung vorliegen kann. Ob diese milde Form charakteristischerweise mit der hier vorliegenden Mutation vergesellschaftet ist, bleibt noch zu klären.

Interessenkonflikt
Keiner.

Literatur
1 Richard G,  Smith LE,  Bailey RA  et al.  Mutations in the human connexin gene GJB3 cause erythrokeratodermia variabilis.  Nat Genet 1998;  20 (4): 366 – 9.
2  Ständer S,  Stadelmann A,  Traub O et al.  Erythrokeratodermia variabilis (EKV) – a disorder due to altered epidermal expression of gap junction proteins.  J Dtsch Dermatol Ges 2005 ; 3 (5):  354 – 8.
3  Gottfried I,  Landau M,  Glaser F et al.  A mutation in GJB3 is associated with recessive erythrokeratodermia variabilis (EKV) and leads to defective trafficking of the connexin 31 protein. Hum Mol Genet 2002; 11 (11): 1311 – 6.
4  Macari F,  Landau M,  Cousin P et al. Mutation in the gene for connexin 30.3 in a family with erythrokeratodermia variabilis. Am J Hum Genet 2000; 67 (5): 1296 – 301.
5  Richard G,  Brown N,  Rouan F et al. Genetic heterogeneity in erythrokeratodermia variabilis: novel mutations in the connexin gene GJB4 (Cx30.3) and genotype-phenotype correlations. J Invest Dermatol 2003; 120 (4): 601 – 9 .
6  van Steensel MA, Oranje AP, van der Schroeff JG et al. The missense mutation G12D in connexin 30.3 can cause both erythrokeratodermia variabilis of Mendes da Costa and progressive symmetric erythrokeratodermia of Gottron. Am J Med Genet A 2009; 149A (4): 657 – 61.
7  Macfarlane AW, Chapman SJ, Verbov JL. Is erythrokeratoderma one disorder? A clinical and ultrastructural study of two siblings. Br J Dermatol 1991; 124 (5): 487 – 91.
8  Gedde-Dahl T Jr, Rogde S, Helsing P et al. Greither’s disease and erythrokeratodermia variabilis (EKV) caused by the same mutation on chromosome 1. Hum Gen Map Work 1993: 1 (abstract).
9  Chi J,  Li L, Liu M et al. Pathogenic connexin-31 forms constitutively active hemichannels to promote necrotic cell death. PLoS One 2012; 7 (2): e32531.
10  Van Steensel MA, Van Geel M, Steijlen PM. Further delineation of the hypotrichosis-deafness syndrome.  Eur J Dermatol 2005; 15 (6):  437 – 8.
11  Singh N, Thappa DM.  Erythrokeratoderma variabilis responding to low-dose isotretinoin. Pediatr Dermatol
2010; 27 (1): 111 – 3.

 

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